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Vemurafenib es un medicamento de PLX4032 muy centrado con mutación BRAF y resulta destinatarios tumores con buenos resultados para melanoompatienten en estadio IIIc con las moléculas y IV. FDA da aprobación oficial según directa vemurafenib-zelboraf melanoompatienten con la medicación adecuada para la expresión de BRAF. Artículo actualización 18 de abril de 2012

19 De agosto de 2011: fuente: administración de drogas y alimentos de FDA y los Estados Unidos

La FDA ha avanzado por directa vemurafenib oficialmente clasificado como un medicamento para melanoompatienten de Zelboraf en fase (fase III y IV), con la expresión correcta de BRAF. Haga clic aquí para informe de permiso.  También lea el siguiente artículo con un enlace al informe completo estudio que sirvió de base para la autorización de la FDA.

6 jun me 2011: origen Cabo Meds y Asco

El centro también conocido bajo el nombre clave vemurafenib, PLX4032 se convirtió en ASCO 2011 presenta un gran avance en el tratamiento del melanoma con una expresión de BRAF. aprox. 50% a 60% de las personas con un melanoma que estos tienen, de acuerdo con los investigadores en expresión de ASCO BRAF 2011. Sobre los resultados de un estudio de fase III fueron presentado de ASCO. Por cierto, ese estudio no es controlado con placebo, pero el grupo de control recibió la dacarzabine de quimioterapia habitual. Todos pacientesen elestudiohabía un inoperabele,no previamente tratadaetapaIIICoetapaIVmelanoma ypositivoparaelBRAFV600Emutación. Que significa que los pacientes no fueron doble ciego aleatorios había preseleccionado así. Cabe también que sólo el 5% del grupo que dacarzabine sólo consiguió esto sucedió. Este estudio por lo tanto, simplemente mostraría dacarzabine simplemente no una buena quimioterapia para los pacientes de melanoma con una expresión de BRAF. Eso explicaría mucho acerca de los resultados del estudio.

Turned out después de 6 meses desupervivencia 84% (95%intervalo de confianza [BI]7889)indeGrupo que había metido agrega vemurafenib y 64% (95%CI56a 73)enelgrupo. dacarbazinaHay todavía NoMedia overlevingcijfers general de laestudiar, porquelosdatos todavía no el final del estudio de seguimiento, los autores lo han logrado, el resultadosdeprogresión–libre supervivenciason definitivas;pacientesquienvemurafenib5.3 había había metidotiempo libre de enfermedad de meses a la progresión se ha producido, en comparacióncon 1,6meses enlagrupo, dice el Dr.dacarbazinaChapman, jefe de investigación en 2011 de ASCO. Con todo, puede ser un resultado que no es en mal, pero no descrito como un gran avance como su audiencia quería hacer lo que los investigadores creen.

Aquí está el resumen del estudio y si desea leer el informe completo estudio haga clic aquí, es gratis.

Fuente: NEJM

Mejoró la supervivencia con mutación V600E BRAF en Melanoma con Vemurafenib

Paul B. Chapman, M.D., Axel Gina, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.d., Dr. John B. Haanen, Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D., Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D., Michele Maio, M.D., Dr. David Hogg, Paul Lorigan, M.D., Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk SchadendorfDr., Antoni Ribas, M.D., Steven j. o ' Day, M.D., Jeffrey a. Sosman, M.D., John m. Kirkwood, M.D., Alexander m.m. Eggermont, M.D., Ph.d., Brigitte Dreno, M.D., Ph.d., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.d., Betty Nelson, M.A., Jeannie Hou, M.D., Richard j. Lee, M.D., Keith t. Flaherty, M.D. y conceder a. McArthurPh.d. M.B., B.S., para El grupo de estudio BRIM-3

05 De junio de 2011 (10.1056/NEJMoa1103782)

Resumen

Artículo

Referencias

Fondo

Ensayos clínicos de fase 1 y 2 de las tasas de respuesta BRAF kinasa inhibidor o vemurafenib (PLX4032) han mostrado más del 50% en pacientes con melanoma metastásico BRAF V600E mutación con el.

Métodos

Llevamos a cabo un ensayo clínico de fase 3 aleatorizada comparando dacarbazina en pacientes con vemurafenib previamente tratada con 675, con el BRAF mutación V600E. melanoma metastásico Los pacientes fueron asignados al azar a recibir vemurafenib (960 mg oralmente dos veces al día) o dacarbazina (1000 mg por metro cuadrado de área de superficie corporal por vía intravenosa cada 3 semanas). Puntos finales de coprimary fueron las tasas de supervivencia libre de progresión de General y. Puntos finales secundarios incluyen la tasa de respuesta, la duración de la respuesta y la seguridad. Un análisis final estaba previsto después de un análisis provisional y 196 muertes tras 98 muertes.

Resultados

A los 6 meses, la supervivencia global fue 84% (95% intervalo de confianza [CI], 78 a 89) en el grupo de vemurafenib y 64% (95% CI, 56 a 73) en el grupo de dacarbazina. En el análisis provisional para la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión, definitiva para vemurafenib se asoció con una reducción relativa del riesgo de muerte y o 63% o 74% en el riesgo de muerte o enfermedad de progresión, en comparación con dacarbazina (P < 0,001 para ambas comparaciones). Después de examinar el análisis provisional por una Junta de supervisión de seguridad y datos independientes, se recomendó cruzado de vemurafenib a dacarbazina. Las tasas de respuesta fueron vemurafenib en el 48% y 5% para dacarbazina. Los eventos adversos comunes asociados con artralgia, erupción cutánea, fatiga, fueron la alopecia vemurafenib, carcinoma de células escamosas, Queratoacantoma o fotosensibilidad, náuseas y diarrea; 38% de los pacientes requieren dosis modificación debido a los efectos tóxicos.

Conclusiones

Vemurafenib producido mejora las tasas de supervivencia global y libre de progresión de pacientes con previamente tratada en melanoma de mutación V600E BRAF con el. (Financiado por Hoffmann-La Roche; Número de ClinicalTrials.gov BRIM-3, NCT01006980.

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23 De enero de 2011: cabo Meds

Nuevos resultados demostraría que el nuevo código de droga experimental, PLX4032, RG7204 el nombre o por un largo tiempo libre de la enfermedad puede proporcionar pacientes con melanoma con una expresión de BRAF. Este productor Roche y Genentech informa Meds cabo pero todavía no hay resultados de los estudios pueden y desean publicar. Poco extraña, pero quizás también comprensible si nos fijamos en el estudio de otro resultados y médicos dicen que significa responder conocido para muchos pacientes, pero sólo poco tiempo es empleado. Sin embargo otros oncólogos optimistas y positivos sobre los resultados de los estudios más recientes. Lea a continuación en sucesión una serie de publicaciones sobre este nuevo medio. Comenzando con cita del artículo por Meds cabo d.d. 19 de enero de 2011.

"Un avance importante"

Los resultados de una fase 1 prueba presentada el año pasado atrajo elogios y el entusiasmo de la comunidad de Oncología. En fase de estudio 1 dosis-escalada, 81% de los pacientes cuyos melanomas una mutación activadora en BRAF respondieron al tratamiento (N Engl J Med2010; 363:809-819.). Esto representa "un avance importante", según los autores de un editorial que acompaña el estudio publicado (N Engl J Med2010;363:876.-879).

Los resultados de una etiqueta de apertura fase 2 prueba aparentemente confirmaron estas primeras fechas. Como informó noticias Meds cabo médicaso los 132 pacientes con melanoma avanzado positivo para la mutación BRAF , 82% experimentó una respuesta (52%) o una enfermedad estable (30%), y 52% experimentó una disminución en el tamaño de su tumor, 30% o más.

En la mediana supervivencia libre de progresión fase 2 prueba, fue meses 6.2, que fue muy superior a los 2 meses vistos históricamente en esta población de pacientes. La supervivencia global es usualmente en el rango de 6 a 9 meses, pero la supervivencia global media no aún no se había llegada cuando los resultados se presentaron en el VII Congreso de investigación de Melanoma de Internacional de la sociedad para la investigación de Melanoma en Sydney, Australia en noviembre de 2010.

En ese momento, Antoni Ribas, del centro Jonsson integral del cáncer en MD, de la Universidad de California en Los Angeles, quien estuvo involucrado en la fase 1 y los ensayos clínicos de fase 2, dijo Meds cape Medical News que las respuestas no fueron duraderas. Sin embargo, especuló que la respuesta a RG7204 podría conducir a una mejoría en la supervivencia por desplazar la primera parte de la curva de supervivencia sobre unos meses.

26 de noviembre de 2010: cabo fuente Meds

Un estudio de nueva fase II ha confirmado que la respuesta, golpeando la nueva droga, PLX4032 (RG7204) contra el melanoma, sigue siendo elevada (véase infra resumen del estudio prometedor). Hay, sin embargo, ahora parece que esta respuesta no es muy largo persistente. Resulta que salió ya después de 2 a 7 meses. Esto será evidente desde una fase II estudio con 132 pacientes con melanoma de mutación BRAF que tenía el bien. Una cita de artículo por meds cabo acerca de este nuevo estudio, que puede leer el artículo completo si hace clic aquí.

En los primeros resultados de un estudio de fase 1 del melanoma: 32 pacientes de melanoma con una mutación en un BRAF , mostró "notable 81% de las respuestas de los pacientes", que "representan un gran avance," entusiasmó a los autores de un editorial que acompaña la publicación del estudio en el NewEngland Journal of Medicine (2010; 363 809-819, 876-879).

Los últimos resultados clínicos, presentados recientemente en el Congreso Internacional de investigación de Melanoma de la sociedad para la investigación de Melanoma en Sydney, Australia, confirman las tasas altas de respuesta.

Vienen de una fase abiertos 2 prueba de 132 pacientes con melanoma avanzado previamente tratado positivo para la mutación BRAF . Los investigadores informan que el 82% de los pacientes tuvo una respuesta (52%) o una enfermedad estable (30%), y 52% tenían una disminución en el tamaño de su tumor, 30% o más.

La mediana de supervivencia libre de progresión en estos pacientes fue 6,2 meses; normalmente supervivencia libre de progresión para dichos pacientes es sólo unos 2 meses, según los investigadores. La supervivencia general normalmente alrededor de 6 a 9 meses, agregan, pero la mediana de supervivencia global aún no se ha alcanzado en el juicio.

El perfil de seguridad es similar a la que ya informó la agente experimental e incluye el carcinoma de células escamosas cutáneo de desarrollo o el grado 3 de nuevo, esta vez en 26% (34 o 132) de los pacientes. En estos casos, se extirpó las lesiones cutáneas carcinoma de células escamosas y los pacientes continuaron con la terapia experimental. Además, se informó de funcionamiento anormal del hígado en el 14% de los pacientes, el dolor/artritis común en 11% y síntomas gastrointestinales (incluyendo gastritis y pancreatitis) en 10%. También se informaron de erupción, fotosensibilidad y pérdida de cabello.

......

Las respuestas no son duraderas; duran un promedio de unos 7 meses antes de que la enfermedad progresa, señaló el Dr. Ribas. Aun así, especula que la respuesta a las drogas podría conducir a una mejoría en la supervivencia por desplazar la primera parte de la curva de supervivencia sobre un par de meses.

24 De febrero de 2010: fuente: Pubmed y Plexxikon Inc.

Parece ser un medicamento PLX4032 que parte de la melanoompatienten incurable puede devolver esperanza de una recuperación. Varios estudios en los últimos años ya han demostrado que un medicamento PLX4032 (RG7204), con un muy centrado en tumores, particularmente con aquellos mutación de BRAF melanoompatienten BRAF mutación (ca. 50% de todos los melanoomtumorn tienen estos mutación BRAS, dijeron los investigadores) logra buenos resultados. La semana pasada llegó el productor de los primeros resultados de la PLX4032 exterior ett estudio aleatorizado fase III que confirmó los resultados anteriores de los estudios de fase II.

Plexxikon Inc. sucesivamente un comunicado de prensa desde aquí y unas citas de artículo Elsevier Global Medical News. Aquí puedes leer un artículo completo sobre enfoque selectivo con moléculas.

Plexxikon anuncia primer paciente dosificado en ensayo de fase 3 de PLX4032 (RG7204) para Melanoma metastásico

Berkeley, CA: 08 de enero de 2010

Plexxikon Inc. anuncia que se ha iniciado la inscripción y el primer paciente dosificado en un 3 fase fundamental ha sido el juicio o en pacientes con melanoma metastásico PLX4032 (RG7204). PLX4032 es un medicamento novedoso, oral y altamente selectiva que está diseñado para inhibir la causingmutation que se produce en BRAF cáncer sobre 50% de los melanomas y alrededor del ocho por ciento de todos los tumores sólidos. Los pacientes de "BRAFInhibitor en Melanoma" (BRIM3) en previamente tratada de fase 3 aleatorios, controlados, prueba es parte del programa de registro previsto para PLX4032. La iniciación de las 3 de la fase de prueba ha desencadenado un pago importante hito de Roche, su socio de codesarrollo Plexxikon, en virtud de su acuerdo de 2006 colaboración. Plexxikon también tiene derecho a recibir pagos adicionales por más logros de hito, así como regalías por las ventas de PLX4032. Un ensayo de fase 2 en pacientes de melanoma tratadas anteriormente (BRIM2) se inició en septiembre de 2009, con la inscripción de curso.

"Con algún tumor melanoma mutación positiva pacientes retractil en casi todos y 70 por ciento de los pacientes lograr al menos tumor de 30 por ciento en nuestro estudio clínico más reciente, retractil PLX4032 ha mostrado actividad antitumoral significativa. El ensayo de fase 3, con un extremo primario de supervivencia global, proporcionará una evaluación de beneficio clínico en un diseño de estudio aleatorio, controlado o PLX4032, que además se debe construir nuestro programa de registro de este medicamento, "declaró k. Peter Hirth, Ph.d., chief executive officer o Plexxikon.

BRIM3 es una fase de 3 juicio espera inscribir a aproximadamente 700 melanoma no tratada anteriormente pacientes que van ser aleatorios uno a uno con PLX4032 en una dosis o 960 mg BID o dacarbazina (DTIC), un medicamento aprobado para el tratamiento de comparación de melanoma metastásico. Los pacientes se vigilarán durante el estudio de seguridad y eficacia extremos. El extremo principal de este ensayo es la supervivencia general. Extremos secundarios incluyen la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la mejor tasa de respuesta global (Bor). El juicio es que un estudio multicéntrico está llevando a cabo BRIM3 en aproximadamente 100 sitios, incluyendo sitios en Estados Unidos, Australia, Europa y Canadá, con sitios de continuar abrir a través del segundo trimestre de 2010.

BRIM2 es un ensayo de fase 2 esperado inscribir aproximadamente 100 pacientes y un estudio de brazo único en pacientes con melanoma tratadas previamente. Este juicio reclutaron a pacientes en 13 sitios en Estados Unidos y Australia.

Los pacientes inscribirse en BRIM3 y BRIM2 están siendo seleccionados mediante una prueba de diagnóstico de investigación complementario que detecta la mutación BRAF . Este diagnóstico se desarrolla en paralelo con co-PLX4032 por Roche Molecular Systems, Inc. y Plexxikon. Los pacientes interesados en inscribirse en los juicios de BRIM2 o BRIM3 pueden encontrar información adicional en la Roche clínicos ensayos registro (http://www.roche-trials.com/), en genentechclinicaltrials@druginfo.com, visitando www.clinicaltrials.gov o comuníquese con el centro de Roche y Genentech llame al 888-662-6728.

Fase 1 datos soporte avanzado programa de desarrollo clínico de PLX4032

Datos prometedores de la extensión de la fase 1 de cohorte de pacientes de melanoma de mutación positiva fueron recientemente presentados en la Conferencia ECCO/ESMO de septiembre de 2009 y prestó apoyo para el inicio de los ensayos de fase 2 y 3 de la fase cruciales en el melanoma. Estos datos mostraron algún tumor en casi todos los pacientes tratados con PLX4032 retractil y 70 por ciento de los pacientes lograr al menos el 30% tumor por criterios RECIST de retractil. Los pacientes de la cohorte de extensión del melanoma fase 1 fueron tratados con PLX4032 960 mg dos veces al día en una dosis de (BID), que fue bien tolerada. Eventos adversos relacionados con las drogas eran predominantemente leves en gravedad, incluyendo dolor conjunta, erupción cutánea, fatiga y fotosensibilidad. Carcinoma de células escamosas piel (subtipo Queratoacantoma) fue observado en 20 por ciento de los pacientes y destituido por excisión mientras continuó el tratamiento con PLX4032.

Plexxikon llevó a cabo la cohorte de escalamiento de dosis de fase 1 y la cohorte de pacientes de melanoma de mutación positiva en una extensión. La compañía también ha completado la inscripción en una segunda prórroga de cohorte de pacientes de cáncer colorrectal mutación positiva o. Roche, Genentech y su filial, están llevando a cabo todos los futuros ensayos clínicos o PLX4032, incluyendo BRIM2 y BRIM3.

BRAFMutación en Melanoma y otros cánceres

La mutación BRAF ha demostrado, tanto en estudios preclínicos y clínicos, para ser un impulsor clave PLX4032 o cáncer, particularmente en el melanoma. Esta mutación está presente en aproximadamente el 50 por ciento de los cánceres de piel de melanoma. En general, cerca del ocho por ciento de todos los tumores sólidos llevar esta mutación, incluyendo melanoma, tracto biliar, tiroideo y colorrectal, próstata, ovario, cáncer de pulmón y glioma. La mutación BRAF representa un destino único para la terapia contra el cáncer ya que la mutación se produce sólo en las células tumorales y no en las células normales. El alto grado de selectividad o PLX4032 para este objetivo ha permitido niveles de dosis suficientes lograr alrededor del 90 por ciento inhibición necesaria para tumor retractil.  

"Si tengo un oncólogo médico jóvenes, talentoso en un centro oncológico, ahora no tendría ninguna reserva para recomendar convertido en un especialista de melanoma porque va a ser un campo muy interesante en lugar de un cementerio," Prof. Eggermont Erasmus University de Rotterdam dijo en una prensa o una reunión informativa. "Uno de los becarios aquí dijo, ' Wow, esto es fantástico; Ahora voy a llegar a tiempo para conocer a mis pacientes de melanoma metastásico. ' Eso es lo malo que fue el campo. Así que esto es simplemente fantástico".

La fase los pacientes de melanoma metastásico de extensión que tenían un juicio incluyen 31 mutación BRAF V600E y que fueron tratados conocidos dos veces al día, con 960 mg o PLX4032. Entre los 27 pacientes evaluables, la tasa de respuesta fue del 70% en RECIST (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos), incluyendo 18 respuestas parciales y 1 completa respuesta. Una respuesta parcial posteriormente se convirtió en un contestador completado después de la fecha de corte de análisis de datos.

Supervivencia libre de progresión es aproximadamente 8,5 meses, a pesar de que la mediana no ha sido alcanzada, dijo el autor principal Dr. Paul Chapman durante una sesión presidencial. En general no se midió la supervivencia. Tumor de MRI demostró que después de sólo 15 días retractil o tratamiento, captación FDG (flúor-18 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose) fue esencialmente cerrado.

"Estamos viendo respuestas en sitios que no vemos, como el intestino," dijo. "Metástasis hepáticas también son susceptibles a este tratamiento. Metástasis óseas, que rara vez he visto, responden."

Entusiasmo por el estudio, que fue apoyado por Plexxicon Inc., no fue disminuido por el carácter preliminar de los datos o una cadena de decepcionantes resultados de la fase tardía de otros agentes prometedores de melanoma.

"Mi toma- y creo que es bastante representativo de muchos en el mundo académico: es que se trata de melanoma cataclísmica; Esto es enormemente importante, Dr. David e. Fisher, jefe del servicio de Dermatología y director del centro de investigación de biología cutánea en el Hospital General de Massachusetts, Boston, dijo en una entrevista. "La distinción o desde la mayoría de los anteriores datos prueba tempranas que parecía prometedoras es que esto tiene un componente predictivo".

Los médicos pueden predecir que responderán a los pacientes y que no, basado en la presencia de la mutación BRAF^V600E . Además, hay un atractivo muy precisamente cómo funciona esta droga y mecanicista conexión entre la naturaleza de la respuesta clínica, dijo.

En un anterior fase I ensayo de dosis escalada en 55 pacientes con una variedad de cánceres, respuestas parciales fueron reportadas en pacientes de melanoma metastásico con 9 ó 16 la mutación BRAF^V600E que recibieron dosis suficientemente altas o PLX4032. Los pacientes carecen de la mutación BRAF no respondió, de acuerdo con los datos presentados en reunión anual este año la de la American Society of Clinical Oncology.

Debido a la selectividad de la molécula, los eventos adversos han tendido a ser leve, dijo el Dr. Chapman, un médico tratante en el servicio de melanoma y sarcoma en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) en Nueva York. Eventos de grado 3 comunes en el actual juicio fueron Artralgia (3%), erupción (3%), fotosensibilidad (3%) y fatiga (7%). Acerca de una cuarta parte de los pacientes tuvo que tomar unas vacaciones de drogas de 1 a 3 semanas o tuvo que disminuir sus dosis debido a efectos secundarios, normalmente sarpullidos. Carcinoma de células escamosas de la piel fue visto en el 23% de los pacientes, pero se tratan fácilmente con la escisión, dijo.

Una enfermedad o subtipos

El Dr. Chapman dijo a los reporteros que diagnóstico genético tendrá que ser universal en el melanoma, igual es esencial en el tratamiento del cáncer colorrectal. KRAS pruebas Proyección puede completarse en 1-2 semanas en centros activos y participantes.

La mutación BRAF no es el primer ejemplo de un subtipo genético dirigido en melanoma metastásico; Dr. Fisher y sus colegas informaron resultados espectaculares el año pasado después de focalización de la mutación c-KIT con imatinib. Aunque el Arsenal no es profundo para fármacos que bloquean BRAF, hay varios agentes disponibles que se dirigen a c-KIT, incluyendo nilotinib y sunitinib. Sin embargo, esta mutación se produce en menos del 5% de los pacientes de melanoma y normalmente en las palmeras y los soles y los melanomas o a lo largo del tubo digestivo.

Los primeros datos indican que el único agente no va a ser suficiente, aunque la señal de los ensayos de PLX4032 es fuerte, dijo el Dr. Fisher. Estrategias futuras probablemente incluirá terapia de combinación y el uso de agentes antes al desarrollo de la enfermedad metastásica.

"Necesitamos completa remisión. Necesitamos estos tumores a derretir, "dijo.

Dr. Chapman respondió, "si reducir el tumor con demasiado, no puede ser tan sensible a PLX4032 inhibición de VEGF [factor de crecimiento endotelial vascular], sino de una toxicidad punto de vista, no creo hay alguna razón por qué no podríamos combinarlos."

Dr. Richard Carvajal, un médico oncólogo también con MSKCC, dijo en una entrevista que la eficacia clínica observada con PLX4032 bien refleja los datos preclínicos desarrollados con varios inhibidores de la RAF y MEK, PLX4032 – solos o en combinación y desempeñará un papel importante para el tratamiento de este subgrupo molecular particular o melanoma en el futuro.

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