28 april 2024: Bron: Journal of Clinical Oncology
Uit de fase 2 acelERA BC-studie blijkt dat giredestrant, een zogeheten selectieve oestrogeen receptor antagonist en -degrader goede resultaten geeft bij borstkankerpatiënten met voorbehandelde ER+ en HER2- gevorderde uitgezaaide borstkanker in vergelijking met de door een arts gekozen vorm van alleen hormoontherapie.
Het primaire eindpunt – dat wil zeggen de door de onderzoeker beoordeelde ziekte progressievrije overleving (PFS) – was niet statistisch verschillend tussen de behandelingsgroepen. Echter patiënten met ESR1-gemuteerde tumoren vertoonden een trend naar verbeterde PFS-resultaten met de giredestrant behandeling. De behandeling met giredestrant werd goed verdragen, zonder nieuwe ernstige bijwerkingen.
Hoewel de fase 2 acelERA BC-studie geen statistische significantie bereikte voor het primaire INV-PFS-eindpunt, was er een consistent behandelingseffect met giredestrant in de meeste belangrijke subgroepen en een trend naar gunstig voordeel bij patiënten met ESR1-gemuteerde tumoren. Giredestrant werd goed verdragen, met een veiligheidsprofiel vergelijkbaar met dat van PCET en consistent met de bekende risico's van hormoontherapie.
Het volledige studierapport is eind maart 2024 gepubliceerd in Journal of Clinical Oncology. Hier het abstract van de studie:
Giredestrant for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative, Previously Treated Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized, Phase II acelERA Breast Cancer Study
Context
Key objective
Can the oral, selective estrogen receptor antagonist and degrader (SERD) giredestrant improve outcomes compared with physician's choice of endocrine therapy (PCET) in patients with pretreated, estrogen receptor–positive (ER+), HER2-negative, advanced breast cancer?
Knowledge Generated
Giredestrant did not show statistically significant superiority to PCET with regards to investigator-assessed progression-free survival. In patients with ESR1-mutated tumors, there was a trend toward favorable benefit with giredestrant. Giredestrant was well tolerated, with a safety profile comparable to PCET and consistent with known endocrine therapy risks.
Relevance (G. Fleming)
Hopeful results continue to emerge from studies of novel ER-targeting drugs, with a number appearing to show more activity than historically available agents in the presence of a tumor ESR1 mutation. However their significance in the treatment algorithm for women with ER+, HER2-negative breast cancer remains to be determined.*
*Relevance section written by JCO Associate Editor Gini Fleming, MD.
Abstract
Purpose
To compare giredestrant and physician's choice of endocrine monotherapy (PCET) for estrogen receptor–positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BC) in the phase II acelERA BC study (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04576455).
Methods
Post-/pre-/perimenopausal women, or men, age 18 years or older with measurable disease/evaluable bone lesions, whose disease progressed after 1-2 lines of systemic therapy (≤1 targeted, ≤1 chemotherapy regimen, prior fulvestrant allowed) were randomly assigned 1:1 to giredestrant (30 mg oral once daily) or fulvestrant/aromatase inhibitor per local guidelines (+luteinizing hormone–releasing hormone agonist in pre-/perimenopausal women, and men) until disease progression/unacceptable toxicity. Stratification was by visceral versus nonvisceral disease, prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor, and prior fulvestrant. The primary end point was investigator-assessed progression-free survival (INV-PFS).
Results
At clinical cutoff (February 18, 2022; median follow-up: 7.9 months; N = 303), the INV-PFS hazard ratio (HR) was 0.81 (95% CI, 0.60 to 1.10; P = .1757). In the prespecified secondary end point analysis of INV-PFS by ESR1 mutation (m) status in circulating tumor DNA–evaluable patients (n = 232), the HR in patients with a detectable ESR1m (n = 90) was 0.60 (95% CI, 0.35 to 1.03) versus 0.88 (95% CI, 0.54 to 1.42) in patients with no ESR1m detected (n = 142). Related grade 3-4 adverse events (AEs), serious AEs, and discontinuations due to AEs were balanced across arms.
Conclusion
Although the acelERA BC study did not reach statistical significance for its primary INV-PFS end point, there was a consistent treatment effect with giredestrant across most key subgroups and a trend toward favorable benefit among patients with ESR1-mutated tumors. Giredestrant was well tolerated, with a safety profile comparable to PCET and consistent with known endocrine therapy risks. Overall, these data support the continued investigation of giredestrant in other studies.
Prior Presentation
Presented in part at the 2021 ASCO Virtual Congress, virtual, June 4-8, 2021; the 2022 European Society for Medical Oncology Congress, Paris, France, September 9-13, 2022; the 2022 San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 6-10, 2022; and the 2023 ASCO Congress, Chicago, IL, June 2-6, 2023.
Support
Supported by F. Hoffmann-La Roche Ltd.
Clinical Trial Information
NCT04576455 (acelERA Breast Cancer)
Authors' Disclosures of Potential Conflicts of Interest
Giredestrant for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative, Previously Treated Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized, Phase II acelERA Breast Cancer Study
The following represents disclosure information provided by authors of this manuscript. All relationships are considered compensated unless otherwise noted. Relationships are self-held unless noted. I = Immediate Family Member, Inst = My Institution. Relationships may not relate to the subject matter of this manuscript. For more information about ASCO's conflict of interest policy, please refer to www.asco.org/rwc or ascopubs.org/jco/authors/author-center.
Open Payments is a public database containing information reported by companies about payments made to US-licensed physicians (Open Payments).
Appendix. List of Investigators
The following investigators participated in the acelERA Breast Cancer study:
Argentina—G. Aguil, M. Alfie, V. Caceres, G. Lerzo, S. Ostoich
Australia—F. Boyle, E. Lim, H. Martin, C. Oakman
Brazil—F.M. Cruz, F.A. Franke, A. Mattar, E.H. Silva, K. Tiscoski
China—W. Chen, W. Li, Z. Tong, J. Wang, S. Wang, X. Wang, J. Wu, X. Wu, J. Yang, Q. Zhang
Germany—T.-O. Emde, G. Gaffunder, C. Hielscher, M. Lux, C. Schem, M. Welslau, C. Schumacher
Israel—I. Kuchuk, T. Peretz, L. Ryvo, R. Yerushalmi
Republic of Korea—H. Chae, Y. S. Chae, S.-A. Im, H. J. Kim, J. H. Kim, S.-B. Kim, J. E. Lee, Y. H. Park, J. Sohn
Poland—M. Jarząb, M. Nowaczyk, Z. Nowecki, T. Pienkowski, M. Wojtukiewicz, P. Wysocki
Russia—E. Fomin, I. Ganshina, N. Kislov, M. Kopp, N. Kovalenko, Y. Makarova, M. Matrosova, R. Orlova, A. Poltoratsky, R. Safin, R. Zukov
Singapore—A. Wong, Y.S. Yap
South Africa—M. Coccia-Portugal, N. Fourie, R. Khanyile, L. Schoeman
Taiwan—T.-C. Chao, S.-T. Chen, W.-P. Chung, Y.-H. Feng, Y.-C. Lin
Thailand—T. Dejthevaporn, N. Parinyanitikul, C. Sathitruangsak, A. Somwangprasert, P. Tienchaianada
Turkey—A. Alacacioglu, E. Algin, D. Cabuk, C. Demir, U. Demirci, D. Erdem, Ş. Gündüz, M.A. Kaplan, M.E. Yildirim
UK—S. Khan, P. Schmid, I. Sandri, O. Oikonomidou, T. Ansari, A. Konstantis
Ukraine—S. Hrybach, A. Krochkin, O. Lipetska, D. Osinskii
USA—J.C. Andersen, M. Cairo, P. Cobb, V. Konala, S.L. McCune, A.J. Montero, D.A. Patt, I. Sanchez-Rivera, S. Strain, K. Wendell
References
1.
Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al: Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 71:209-249, 2021
2.
DeSantis CE, Ma J, Gaudet MM, et al: Breast cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin 69:438-451, 2019
3.
Metcalfe C, Friedman LS, Hager JH: Hormone-targeted therapy and resistance. Annu Rev Cancer Biol 2:291-312, 2018
4.
Hanker AB, Sudhan DR, Arteaga CL: Overcoming endocrine resistance in breast cancer. Cancer Cell 37:496-513, 2020
5.
Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et al: 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 31:1623-1649, 2020
6.
Burstein HJ, Somerfield MR, Barton DL, et al: Endocrine treatment and targeted therapy for hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol 39:3959-3977, 2021
7.
Gennari A, André F, Barrios CH, et al: ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol 32:1475-1495, 2021
8.
Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al: Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 28:4594-4600, 2010
9.
Burstein HJ: Systemic therapy for estrogen receptor–positive, HER2-negative breast cancer. N Engl J Med 383:2557-2570, 2020
10.
Jeselsohn R, Buchwalter G, De Angelis C, et al: ESR1 mutations—A mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol 12:573-583, 2015
11.
Patel HK, Bihani T: Selective estrogen receptor modulators (SERMs) and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment. Pharmacol Ther 186:1-24, 2018
12.
Chen YC, Yu J, Metcalfe C, et al: Latest generation estrogen receptor degraders for the treatment of hormone receptor-positive breast cancer. Expert Opin Investig Drugs 31:515-529, 2022
13.
Jhaveri KL, Boni V, Sohn J, et al: Safety and activity of single-agent giredestrant (GDC-9545) from a phase Ia/b study in patients (pts) with estrogen receptor-positive (ER+), HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer (LA/mBC). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 1017)
14.
Liang J, Zbieg JR, Blake RA, et al: GDC-9545 (giredestrant): A potent and orally bioavailable selective estrogen receptor antagonist and degrader with an exceptional preclinical profile for ER+ breast cancer. J Med Chem 64:11841-11856, 2021
15.
Jhaveri K, Winer EP, Lim E, et al: A first-in-human phase I study to evaluate the oral selective estrogen receptor degrader (SERD), GDC-9545, in postmenopausal women with estrogen receptor-positive (ER+) HER2-negative (HER2–) metastatic breast cancer. Cancer Res 80, 2020 (abstr PD7-05)
16.
Metcalfe C, Ingalla E, Blake R, et al: GDC-9545: A novel ER antagonist and clinical candidate that combines desirable mechanistic and pre-clinical DMPK attributes. Cancer Res 79, 2019 (suppl 4; abstr P5-04-07)
17.
Lim E, Jhaveri KL, Perez-Fidalgo JA, et al: A phase Ib study to evaluate the oral selective estrogen receptor degrader GDC-9545 alone or combined with palbociclib in metastatic ER-positive HER2-negative breast cancer. J Clin Oncol 38, 2020 (suppl 15; abstr 1023)
18.
Turner NC, Loi S, Moore HM, et al: Activity and biomarker analyses from a phase Ia/b study of giredestrant (GDC-9545; G) with or without palbociclib (palbo) in patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer (ER+/HER2- LA/mBC). Cancer Res 82, 2022 (abstr PD13-07)
19.
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al: New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45:228-247, 2009
20.
US Food and Drug Administration (FDA): FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer. 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancer
21.
Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al: Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine therapy for estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: Results from the randomized phase III EMERALD trial. J Clin Oncol 40:3246-3256, 2022
22.
Oliveira M, Pominchuck D, Nowecki Z, et al: Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose phase 2 SERENA-2 trial. Cancer Res 83, 2023 (suppl 5; abstr GS3-02)
23.
Tolaney SM, Chan A, Petrakova K, et al: AMEERA-3: Randomized phase II study of amcenestrant (oral selective estrogen receptor degrader) versus standard endocrine monotherapy in estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer. J Clin Oncol 41:4014-4024, 2023
24.
Mayer EL, Tolaney S, Brufsky AM, et al: evERA Breast Cancer: A phase III study of giredestrant (GDC-9545) + everolimus vs exemestane + everolimus in patients with estrogen receptor+, HER2– locally advanced or metastatic breast cancer. Cancer Res 83, 2023 (suppl 5; abstr OT2-01-07)
25.
Liang J, Ingalla ER, Yao X, et al: Giredestrant reverses progesterone hypersensitivity driven by estrogen receptor mutations in breast cancer. Sci Transl Med 14:eabo5959, 2022
26.
Razavi P, Chang MT, Xu G, et al: The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancers. Cancer Cell 34:427-438.e6, 2018
27.
Bertucci F, Ng CKY, Patsouris A, et al: Genomic characterization of metastatic breast cancers. Nature 569:560-564, 2019
28.
Kinslow CJ, Tang A, Chaudhary KR, et al: Prevalence of estrogen receptor alpha (ESR1) somatic mutations in breast cancer. JNCI Cancer Spectr 6:pkac060, 2022
29.
Fasching PA, Bardia A, Quiroga V, et al: Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) plus palbociclib (P) versus anastrozole (A) plus P in postmenopausal women with estrogen receptor–positive, HER2-negative, untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Final analysis of the randomized, open-label, international phase 2 coopERA BC study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 589)
30.
Hurvitz SA, Quiroga V, Park YH, et al: Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) + palbociclib versus anastrozole + palbociclib in postmenopausal women with estrogen receptor-positive, HER2-negative, untreated early breast cancer: Primary analysis of the randomized, open-label, phase II coopERA breast cancer study. Cancer Res 82, 2022 (abstr PD13-06)
31.
Neilan TG, Villanueva-Vázquez R, Bellet M, et al: Heart rate changes, cardiac safety, and exercise tolerance from a phase Ia/b study of giredestrant (GDC-9545) ± palbociclib in patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative locally advanced/metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 82, 2022 (abstr P5-18-P07)
32.
Choong GM, Liddell S, Ferre RAL, et al: Clinical management of metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer (MBC) after CDK 4/6 inhibitors: A retrospective single-institution study. Breast Cancer Res Treat 196:229-237, 2022
33.
Turner NC, Jhaveri KL, Bardia A, et al: persevERA Breast Cancer (BC): phase III study evaluating the efficacy and safety of giredestrant (GDC-9545) + palbociclib versus letrozole + palbociclib in patients (pts) with estrogen-receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic BC (ER+/HER2– LA/mBC). J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr TPS1103)
34.
Bardia A, Schmid P, Harbeck N, et al: Lidera breast cancer: A phase III adjuvant study of giredestrant (GDC-9545) vs physician’s choice of endocrine therapy (ET) in patients (pts) with estrogen receptor-positive, HER2-negative early breast cancer (ER+/HER2- EBC). Cancer Res 82, 2022 (suppl 4; abstr OT2-11-09)
35.
Bardia A, Fernando TM, Fasching PA, et al: Neoadjuvant giredestrant (GDC-9545) + palbociclib (P) vs anastrozole (A) + P in postmenopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative, untreated early breast cancer (ER+/HER2– eBC): Biomarker subgroup analysis of the randomised, phase II coopERA BC study. Ann Oncol 33:S605-S606, 2022 (suppl 7; abstr 144P)
Gerelateerde artikelen
- 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years
- Algemeen: Aromataseremmers tegenover tamoxifen nader bekeken door een arts op voor- en nadelen. Een engelstalig artikel.
- Welke Kinaseremmer het beste is voor hormoongevoelige alleen in botten uitgezaaide borstkanker is afhankelijk van de bijwerkingen en zou met elke borstkankerpatient apart besproken moeten worden.
- Abemaciclib, een CDK4/6-remmer, aanvullend naast hormoontherapie, zou een mogelijke eerstelijnsbehandeloptie voor patiënten met HR+, HER2- gevorderde borstkanker kunnen worden, blijkt uit nieuwste studiegegevens
- Alisertib in combinatie met fulvestrant geeft geen betere resultaten op progressievrije ziekte dan Alisertib alleen bij hormoonresistente borstkanker.
- Alpelisib (Piqray) naast fulvestrant goedgekeurd door FDA als medicijn voor borstkanker met PIK3CA mutatie
- Arimidex - anastrozole, een aromataseremmer: belangrijke studies en informatie bij elkaar gezet
- Aromasin - exemestane geeft iets betere resultaten bij vrouwen na de overgang met borstkanker dan arimidex - anastrazole maar niet significant. Wel biedt overstappen van arimidex als dat niet werkt naar aromasin meer kansen op aanslaan dan andersom
- Avastin - bevacizumab faalt ook bij gevorderde hormoongevoelige borstkanker als aanvulling op femara of fulvestrant in vergelijking met alleen femara en fulvestrant copy 1
- Borstkanker: Vrouwen met hormoongevoelige borstkanker in leeftijd van de overgang - 45 tot 50 jaar - zijn meer gebaat bij eerst aromastase remmers ipv tamoxifen als de eierstokken nog aanwezig zijn copy 1
- CDK4 en 6-remmers - palbociclib, ribociclib en abemaciclib - zijn mogelijk minder effectief bij patiënten met mutaties in deze genen BRCA1/2-ATM-CHEK2 in vergelijking met wild types van genoemde genen copy 1
- Chemo voor borstkanker met type Luminal A (hormoongevoelig met ER en PR pos. en Her2 neg) is zinloos en geeft geen enkel verschil in 10-jaars overleving in vergelijking met geen chemo biij vrouwen in leeftijd voor de overgang
- Clodronate bij borstkanker
- Denosumab en Zometa (zoledronic Acid) blijken effectief in verminderde kans op botproblemen blijkt uit vergelijkende studie bij patienten met uitgezaaide borstkanker
- Everolimus (Afinitor) samen met exemestane geeft significant langere ziektevrije tijd voor vrouwen met hormoongevoelige borstkanker, ook waar sprake was van resistentie voor Arimidex en Femara
- Fulvestrant - Faslodex geeft op 5 jaar betere overall overleving en 30 procent minder kans te overlijden aan de ziekte dan arimidex - anastrozole bij uitgezaaide borstkanker
- Femara - Letrozole: artikelen en studies over gebruik van Femara - Letrozole bij elkaar gezet.
- Giredestrant geeft betere resultaten bij zwaar voorbehandelde patienten met uitgezaaide borstkanker met ER+ in vergelijking met alleen hormoontherapie vooral met ESR1-mutaties
- Hormoontherapie voor borstkanker heeft grotere gevolgen voor kwaliteit van leven dan chemotherapie en bijwerkingen van hormoontherapie duren ook veel langer.
- Imlunestrant geeft goede resultaten zonder noemenswaardige bijwerkingen bij met exemestaan of fulvestrant voorbehandelde uitgezaaide borstkanker met ER+ en bij uitgezaaide endometriumkanker
- Isoflavonen (o.a. genisteine) lijken waardevol bij voorkomen van borstkanker of recidief.
- HST - Hormonen: Vrouwen die hormoonkuren nemen om nadelen van overgang tegen te gaan hebben beduidend groter risico op borstkanker en ernstiger karakter van borstkanker, aldus grote langjarige studie van WHI
- Immuuntherapie met trastuzumab deruxtecan geeft ook bij borstkankerpatienten met hormoongevoelige tumoren (ER pos. en HER2 lage expressie) uitstekende resultaten met zelfs 2 complete remissies met of zonder endocriene therapie copy 1
- Olaparib in combinatie met de PD-L1-remmer, durvalumab, geeft hoopvolle resultaten bij patiënten met erfelijke BRCA1-gemuteerde of BRCA2-gemuteerde uitgezaaide borstkanker. copy 1
- Palbociclib geeft samen met andere medicijnen zoals fulvestrand en femara uitstekende resultaten bij hormoongevoelige borstkanker. Hier enkele artikelen:
- Profylactische mastectomie (preventieve operatie) en salpingo-oophorectomy (verwijdering van eierstokken plus eileiders) bij vrouwen met een BRCA1 en BRCA2 mutatie werkt uitstekend op voorkomen van borstkanker en eierstokkanker
- Ribociclib naast femara - Letrozole verbetert ziektevrije tijd op 18 maanden al met 44 procent versus femara letrozole alleen bij gevorderde ER positieve doch Her2 negatieve borstkanker.
- Sacituzumab govitecan geeft opvallend betere resultaten bij hormoonresistente, HR+/HER2 neg. gevorderde borstkanker in vergelijking met chemotherapie naar keuze van behandelend oncoloog
- Sorafenib naast femara maakt soms - 26 procent - resistente borstkankercellen weer gevoelig voor hormoontherapie (o.a. Arimidex en Femara). Overzichtstudie toegevoegd
- Tamoxifen: Hormoontherapie bij borstkanker: Informatie over Tamoxifen bij elkaar gezet
- Teq103: Nieuw medicijn ErSo doet borstkankertumoren en andere tumoren die estrogeen gevoelig zijn binnen enkele weken verdwijnen. Bewijzen dierstudies
- Testosteron lijkt vrouwen met borstkanker te kunnen helpen. Blijkt uit Nederlandse studie
- Hormoongevoelige borstkanker: overzicht van recente ontwikkelingen en belangrijke artikelen over middelen en behandeling voor hormoongevoelige borstkanker
Plaats een reactie ...
Reageer op "Giredestrant geeft betere resultaten bij zwaar voorbehandelde patienten met uitgezaaide borstkanker met ER+ in vergelijking met alleen hormoontherapie vooral met ESR1-mutaties"